Dal calciomercato spiccano gli arrivi di Dida, Comandini, Roque Júnior e Redondo. La Serie A 2000/2001, posticipata a fine settembre per via dei Giochi Olimpici, della formazione milanista è caratterizzata da un avvio altalenante a livello di risultati. A gennaio l'arrivo di Kakhaber Kaladze rafforza il reparto arretrato. Dopo aver eliminato Torino e Atalanta nei turni precedenti, il cammino in Coppa Italia si interrompe solamente in Semifinale con la Fiorentina, futura vincitrice del torneo. Il Milan fatica a trovare continuità in campionato, e il rendimento europeo porta all'esonero di Mister Zaccheroni. Il duo Tassotti-Maldini sostituisce lo Zac in panchina ed esordisce con un netto poker sul Bari a metà marzo. Nel finale di campionato, i rossoneri incidono una data storica nella memoria di tutti i tifosi con un successo stratosferico nel Derby: l'11 maggio 2001 Inter-Milan finisce 0-6. La doppietta di Comandini apre il tabellino in avvio di frazione, Giunti, Shevchenko - due volte - e Serginho allargano il passivo nella ripresa. Gli ultimi impegni stagionali non sorridono ai rossoneri, che chiudono al sesto posto in graduatoria e si qualificano per l'edizione successiva della Coppa UEFA.
Il terzo posto in classifica dell'annata precedente costringe infatti il Milan di Zaccheroni all'impegno nel turno preliminare di Champions League contro la Dinamo Zagabria, superata 3-1 a San Siro e 0-3 in terra croata. Superato il primo scoglio, il percorso europeo dei rossoneri prosegue a gonfie vele con il primato nel Gruppo H nella prima fase a gironi, in mezzo al quale brilla il 2-0 al Camp Nou sul Barcellona. Un pari e una vittoria - rispettivamente contro Galatasaray e Deportivo La Coruña - danno il via alla seconda fase a gironi di Champions, che si chiude con altri tre pari (doppio 1-1 contro il PSG) e un ko sul campo del Galatasaray, risultati che sanciscono l'eliminazione dei rossoneri.
